ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО ИСТОЩЕНИЯ ЯИЧНИКОВ

Abstract

В настоящей работе рассматриваются клини¬ческие и генетические аспекты патогенеза пре¬ждевременного истощения яичников (ПИЯ). В группах пациенток с ПИЯ и доноров яйцекле-ток с использованием методов ДНК-анализа проведено исследование мутации 769G->A гена INHal и аллельного полиморфизма области CGG-повторов в гене FMR1. Полученные дан-ные стали новым доказательством вовлечения генов FMR1 и INHal в регуляцию функциональ-ного резерва яичников [1, с. 67] В результате ис-следования сделан вывод о необходимости про-ведения тестирования мутаций генов INHal и FMR1 у молодых женщин с целью раннего вы-явления риска развития ПИЯ и планирования рождения ребенка. Такая программа генетиче-ского тестирования может быть важной для вы-бора стратегии стимуляции овуляции у пациен-ток с бесплодием, которые проходят лечение методом экстракорпорального оплодотворения, а также для доноров яйцеклеток.[2, с. 73]. Имен-но в тот период, когда количество фолликулов в яичнике достигает определенной критической величины (от 100 до 1000), прекращается их со-зревание и наступает физиологическая менопау-за. Именно о последнем образно выразился Н. Wollett: «Преждевременная менопауза выбивает женщину из марафонского забега задолго до ожидаемого финиша» [3, с. 56]. Симптомо-комплексы, формирующиеся у женщин моложе 40 лет и проявляющиеся вторичной аменореей, признаками выраженной гипоэстрогении и бес-плодием на фоне повышенного уровня гонадо-тропинов - ФСГ (фолликулостимулирующий гормон), ЛГ (лютеонизирующий гормон), при-нято называть преждевременным истощением яичников [4, с. 69]. Иногда в литературе исполь-зуют иные термины: «преждевременная недо-статочность яичников» (ПНЯ), «преждевремен-ное выключение функции яичников» (ПВФЯ), «преждевременная менопауза» (ПМ). Подобное состояние было охарактеризовано, как синдром резистентных яичников, или Савадж-синдром - по имени одной из пациенток [5, с. 72]. Для этой клинической ситуации С. O’Herlity и соавт. пред-ложили термин «скрытая форма ПИЯ» [6, с. 98]. Кроме того, у женщин с ПИЯ возникают патоло-гические процессы, которые в молодом возрасте связаны с гипоэстрогенией, что является факто-ром риска развития остеопороза и коронарной сердечной недостаточности [7, с. 123]. По мне-нию A. Vermeulen, хронический стресс относит-ся к ведущим повреждающим факторам, воздей-ствующим на эндокринные железы [8, с. 146]. Преждевременное выключение функции яични-ков с исходом в гипергонадотропный гипогона- дизм, в конечном итоге, приводит к изменению функционирования гипоталамической и лимби-ческой систем и секреции нейрогормонов. В ре-зультате этого снижается активность допами- нергических и повышается активность норадренергических структур, вследствие чего снижается уровень эндорфинов, серотонина, до-памина, изменяется терморегуляция, появляют¬ся приливы, гипергидроз, развиваются гипер¬тензия и ожирение. Установлено, что химио- или радиотерапия резко уменьшают число фолликул и могут вызывать ПИЯ. Несмотря на то, что ау¬тоиммунные заболевания отмечаются у 10-20% женщин с ПИЯ, роль аутоиммунных процессов, некоторых инфекций в развитии патологии оста¬ется не до конца изученной [7, с. 162]. Установ¬лено, что ПИЯ имеет наследственную природу, этому способствует существование наследствен¬ных генетических дефектов [9, с. 165]. Число женщин с ПИЯ и женщин, которые имеют се¬мейный анамнез, в разных исследованиях суще¬ственно отличается (от 5 до 37,5%), что можно объяснить неоднородностью популяционных групп пациенток с ПИЯ [10, с. 167]. Известно, что ПИЯ может наследоваться как по отцовской, так и по материнской линии, по аутосомально- рецессивному и Х-сцепленному типу наследова-ния с неполной пенетрантностью [11-14, с. 186]. У женщин с ПИЯ описаны и хромосомные аббе- рации, которые, в основном, наблюдали на Х-хромосоме, эти нарушения могут приводить к полной делеции или частично нарушать отдель-ные гены, важные для репродукции, а также про¬цесс инактивации Х-хромосомы либо опосредо¬ванно воздействовать на спаривание хромосом во время мейоза. Вот почему важно выяснить роль конкретного генетического фактора при об¬следовании отдельного пациента. Как мы уже отмечали, одним из генов-кандидатов, детерми¬нирующим развитие ПИЯ, является ген FMR1, изучение его изначально было связано с синдро¬мом ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина- Белла) [15-17, с. 178]. Когда количество копий повторов превышает 200, происходит гиперме-тилирование последовательности ДНК ближай-шего CpG-островка. Считается, что именно это приводит к выключению транскрипционной ак-тивности гена и остановке синтеза соответству-ющего белка FMRP (fragile X mental retardation protein) [18, 19, с. 189], данный белок является РНК-связывающим [20, с. 198]. Некоторые РНК- связывающие белки могут функционировать как ДНК-связывающие и регулировать транскрип-цию специфических генов. При изучении паци-ентов с синдромом ломкой Х-хромосомы было обнаружено, что белок FMRP играет важную роль в пролиферации половых клеток, о чем сви-детельствует высокий уровень его экспрессии в сперматогониях. С другой стороны, среди род-ственниц пациенток с синдромом Мартина- Белла были выявлены специфические феноти¬пы, не характерные для данного заболевания, в частности ПИЯ и другие нарушения функции яичников. Следует отметить, что в области CGG- повторов гена FMR1 возникают так называемые динамические мутации. Суть этого явления за¬ключается в том, что у потомков конкретного ин¬дивида в поколении может меняться количество копий CGG-повторов. У матерей и сестер, боль¬ных синдромом Мартина-Белла, определяют премутацию, которая варьирует от 50 до 199 по¬второв. Полная же мутация, как отмечалось выше, составляет 200 и более повторов, наи¬меньший размер аллеля, который в следующем поколении может превратиться в полную мута-цию, - не менее 59 CGG-повторов [21-22, с. 214]. Кроме того, выявлена связь между развитием ПИЯ и происхождением премутантного аллеля от одного из родителей. Так, установлено, что большинство женщин-носительниц премутации в гене FMR1, у которых развивалось ПИЯ, унас-ледовали мутантный аллель от отца и лишь в редких случаях - от матери [23-25, с. 223]. В ши-рокомасштабном исследовании подтверждена статистически достоверная ассоциация между увеличением размера области CGG-повторов гена FMR1 и развитием нарушения функции яичников [26, с. 244 ]. Исходя из полученных данных по исследованию ассоциации между му-тантными вариантами гена FMR1 и недостаточ-ностью функции яичников, можно сделать вы¬вод о том, что экспрессия белка FMRP играет существенную роль в формировании физиологи-ческого резерва яичников, а тестирование CGG- области гена FMR1 у пациенток с ПИЯ и други-ми формами патологии яичников важно как с точки зрения выяснения тонких молекулярно-ге-нетических механизмов патологического про-цесса, так и для ранней диагностики заболева-ния у пациенток с высоким риском развития ПИЯ. Другим потенциальным «кандидатом», влияющим на развитие наследственных форм ПИЯ, является ген ингибина. Ингибин и активин - мультифакторные гормоны, входящие в семей-ство белков факторов роста, они ингибируют и стимулируют синтез и секрецию ФСГ. С другой стороны, повышение концентрации ФСГ совпа-дает со степенью фолликулярного истощения при переходе к менопаузе [27-28, с 267]. Именно по¬этому нарушения (мутации) гена ШНа1, которые обусловливают уменьшение уровня биоактивно¬го ингибина и, в свою очередь, повышают кон¬центрацию фСГ по принципу негативной регуля¬ции, приводят к первичному истощению фолликулов и в результате - к ПИЯ. Для иденти¬фикации количества СGG-повторов в гене FMR1 Су-5 меченые продукты ПЦР анализировали на автоматическом лазерном флуориметре ALF-expгess. В результате проведенного исследо¬вания среди 477 женщин-доноров яйцеклеток вы¬явлено 4,8% носителей аллелей высокого риска (> 40 СGG-повторов), у доноров с аллелями высоко¬го риска или премутацией на втором цикле стиму-ляции овуляции необходимая доза гонадотропина была существенно выше, чем у доноров без пре¬мутации. Данные, полученные нами в группе до¬норов яйцеклеток, которым проводили стимуля¬цию овуляции с использованием гонадотропина, а также у пациенток с ПИЯ, - новое доказатель¬ство вовлечения генов FMR1 и ШНа1 в регуля¬цию функционального резерва яичников. Эти данные - также веский довод в пользу проведе¬ния тестирования мутаций генов ШНа1 и FMR1 у молодых женщин с целью раннего выявления ри¬ска развития ПИЯ и планирования рождения ре¬бенка. Программа генетического тестирования важна для выбора стратегии стимуляции овуля¬ции у пациенток с бесплодием, которые проходят лечение методом экстракорпорального оплодот¬ворения, а также для доноров яйцеклеток.