Вивчення гострої токсичності та потенційної гіпоглікемічної активності нового похідного тіазолідону (етилового естеру 4{(2-етокси-2-оксоетиліден-4-оксо-1-(4-дифлуорметоксіфеніл-тіазолідин-2-іліден]гідразоно}-1-метилпіразол-3-карбонової кислоти)

Abstract

Мета роботи – дослідити гостру токсичність та потенційну гіпоглікемічну активність нового похідного тіазолідону. Матеріал та методи. Гостру токсичність нової досліджуваної речовини (ДР) проведено за експрес-методом В.Б. Прозоровського на статевозрілих щурах обох статей при внутрішньошлунковому введенні ДР натще у 3 %-ій крохмальній суспензії. Одноденний моніторинг рівня глюкози у крові щурів вивчали після введення ДР у шлунок у дозі 1/100 та 1/10 від DL50, (12,8мг/кг і 128 мг/кг маси тварин, відповідно). Як референс-препарат використано подібний за хімічною будовою до ДР лікарський засіб із групи тіазолідиндіонів "Глютазон", який вводили тваринам у шлунок у дозі 20 мг/кг (1/100 DL50). Рівень глюкози у крові визначали до і після введення ДР і глютазону через кожні 2 год. з допомогою експрес-аналізатора "One Touch SelectSimple". Результати. Відсутність загибелі тварин при введенні ДР у дозі 1000 мг/кг дає підстави вважати цю дозу максимально переносимою (DL0). При введенні ДР у діапазоні більших доз (1260-2000 мг/кг) спостерігається зниження рухової активності, апетиту, утруднення дихання. Загибель тварин відбувається на 3-5 добу після введення, при DL50 1280^90 мг/кг. Одноденний моніторинг глікемії у тварин після введення ДР в дозі 12,8 мг/кг (1/100 DL50), який засвідчив найвиразніший гі¬поглікемічний ефект на 6-ту і 8-му год., за виразністю і тривалістю гіпоглікемічної дії суттєво не відрізняється від референс-препарату глютазону в еквівалентній щодо DL50 дозі. Збільшення дози ДР (128 мг/кг, 1/10 DL50) збільшило, прискорило та подовжило гіпоглікемічну активність сполуки. Висновки. За результатами дослідження гострої токсичності, проведеної на щурах при внутрішньошлунковому введенні етилового естеру 4{(2-етокси-2-оксоетиліден-4-оксо-1-(4-дифлуорметоксіфенілтіазолідин-2-іліден]гідразоно}-1-метилпіразол-3-карбонової кислоти встановлено, що за показником DL50 (1280±90 мг/кг) синтезована нова сполука належить до IV класу токсичності ("малотоксичні речовини"). Нова сполука за умов одноразового введення у дозі 12,8 мг/ кг (1/100 DL50) викликає помірний гіпоглікемічний ефект, подібний до дії референс-препарату глютазону в еквівалентній щодо DL50 дозі. Гіпоглікемічна активність досліджуваної сполуки залежить від уведеної дози: при збільшенні дози (128,6 мг/кг, 1/10 DL50) гіпоглікемічний ефект виникає швидше, стає виразнішим та подовжується у часі.

Цель работы – изучить острую токсичность и потенциальную гипогликемическую активность нового соединения тиазолидона. Материал и методы. Острую токсичность исследуемого вещества (ИВ) изучено экспресс-методом В.Б. Прозоровского на половозрелых крысах при внутрижелудочном введении натощак в 3 %-ой крахмальной взвеси. Содержание глюкозы в крови животных определяли до и в течении 10 часов после внутрижелудочного введения ИВ в дозах 1/100 DL50 и 1/10 DL50, (соответственно 12,8 мг/кг и 128 мг/кг массы животных) через каждые 2 часа с помощью экспресс-анализатора "One Touch SelectSimple". В качестве референс-препарата использовано близкое по химическому строению к ИВ лекарственное средство из группы тиазолидиндионов "Глютазон", который также вводили животным в желудок в дозе 20 мг/кг (1/100 DL50). Результаты. Отсутствие гибели животных при введении ИВ в дозе 1000 мг/кг дает основание считать эту дозу максимально переносимой (DLO). При введении ИВ в диапазоне больших доз (1260-2000 мг/кг) наблюдается снижением двигательной активности, затруднение дыхания, угнетение аппетита с уменьшением массы тела. В зависимости от дозы гибель животных наблюдалась на 3-5 сутки после введения вещества. DL50 ИВ при внутрижелудочном введении крысам составила 1280±90 мг/кг. Мониторинг гликемии у животных засвидетельствовал наиболее выраженное снижение концентрации глюкозы в крови через 6-8 часов после введения ИВ в дозе 12,8 мг/кг (1/100 DL50), которое по силе и длительности существенно не отличается от референс-препарата глютазона, введенного в эквивалентной относительно DL50 дозе. При увеличении введенной дозы ИВ в 10 раз (128 мг/кг, 1/10 DL50) наблюдался гипогликемический эффект, который возрастал почти в 3 раза, наступал раньше и длился дольше. Выводы. Согласно результатов исследования острой токсичности, полученных на крысах при внутрижелудочном введении этилового эфира 4{(2-этокси-2-оксоэти-лиден-4-оксо-1-(4-дифторметоксифенилтиазалидин-2-илиден]гидразоно}-1-метил-пиразол-3-карбоноеой кислоты установлено, что по показателю DL50 (1280±90мг/ кг) синтезированное новое соединение, производное тиазолидона относится к IV классу токсичности ("малотоксические вещества"). После одноразового введения исследуемого вещества в дозе, составляющий 1/100 DL50 наблюдается гипогликемический эффект, не уступающий референс-препарату глютазона в эквивалентной относительно DL50 дозе. Гипогликемическая активность исследуемого вещества зависит от введённой дозы: с увеличением дозы гипогликемическая активность возрастает, наступает раньше и пролонгируется.

Objective – to study the acute toxicity and potential hypoglycemic activity of a new thiazolidone derivative. Material and methods. The acute toxicity of a new investigated compound (IС) was assessed using the V.B. Prozorovsky short-term method, on white sexually mature rates of both sexes, weighing 180-220 g, against a background of intragastric administration in 3% starch suspension on an empty stomach. One-day monitoring of glucose levels in the rats blood was studied after intragastric administration of IС in the dose 1/100 and 1/10 of DL50, (12.8 mg/kbw and 128 mg/kbw, respectively). A medical product from the thiazolidinediones group, "Glutazone", with a chemical structure similar to the IС, was used as a reference drug; it was administered to the animals in the dose of 20 mg/kbw (1/ 100 DL50). The blood glucose level was assessed every 2 hours, using rapid analyzer "OneTouch SelectSimple", before and after IС and Glutazone administration. Results. The absence of animal deaths when the dose 1000 mg/kg was administered suggests that this dose is the maximum tolerated dose (DLO). When IС was administered in wider dose range (1260-2000 mg/kg), decrease of motion activity, loss of appetite, and breathing difficulty were observed. Animal death was observed on the 3d-5th day after administration at DL50 1280±90 mg/kg. One day monitoring of animal blood glucose concentration after administration in the dose of 12.8 mg/kbw had shown the most expressed hypoglycemic effect after single IС administration in the dose of 1/100 DL50 by the sixth, eighth hour, and did not significantly differ in expression and duration of hypoglycemic effect from reference drug (when taken in DL50-equivalent dose). When the dose of IС was increased (128 mg/kg), the hypoglycemic effect took place sooner, was more expressed, and lasted longer. Conclusions. By the toxicological classification of K.K. Sidorov by the DL50 index, the studied compound belongs to the IV toxicity class ("low-toxic compounds"). Ethyl ester of 4{(2-etoxy-2-oxoethylidene-4-oxo-l-(4-difluorometoxyphenylthiazolidine-2-ylidene]hydrazono}-l-methylpyrazol-3-carboxylic acid, when administered in the single dose of 12.8 mg/kg (1/100 DL50), causes mild hypoglycemic effect in rats, similar to the effect of reference drug glutazone (when taken in DL50-equivalent dose). Hypoglycemic activity of the compound after single dose administration into the stomach is dose dependent: when the dose is increased 10-fold (128.6 mg/kg, 1/10 DL50), the hypoglycemic effect happens earlier, is more expressed and prolonged.