Асоціація рівня цитокінів сироватки крові та апоптозу лімфоцитів із поліморфними варіантами генів BCL-2 (rs17759659), CTLA-4 (rs231775) і APO-1/FAS (rs2234767) у пацієнтів на вузлові форми зоба на фоні автоімунного тиреоїдиту та аденому щитоподібної залози

Abstract

У статті наведено результати дослідження рівня цитокінів сироватки крові та апоптозу лімфоцитів у хворих на ВЗАІТ та АЩЗ на основі визначення готовності клітин до апоптозу (вмісту лімфоцитів, що несуть маркер апоптозу – CD95+-рецептор), кількості апоптичних лімфоцитів (annexin V+лімфоцитів) та вмісту проапоптичних фактора некрозу пухлини – α (ФНП-α), IL-1β та IL-6, а також протизапального IL-4 у сироватці крові з урахуванням поліморфізму генів BCL-2 (rs17759 659), CTLA-4 (rs231775) і APO-1/Fas (rs2234767). Отримані результати засвідчують, що в умовах пошкоджуючої дії продуктів пероксидації на структури ЩЗ, активації Fas- та каспазо-залежних механізмів впливу на про- та антиапоптичні мішені індукована гіперпродукція та вивільнення TNF-α з тиреоїдстимульованих лімфоцитів стимулює додатковий синтез інших прозапальних цитокінів IL-1β та IL-6, а також компенсаторно контрзапальних білків, у т.ч. IL-4. Синхронно зростає секреція розчинної форми рецептора TNF-α (sTNFR), що перешкоджає зв'язуванню відповідного цитокіна зі специфічним мембранним шеддінг ряду рецепторів і роз'єднує апоптичні сигнали. Вищеозначені зміни найбільш комплексно асоціюють із поліморфними варіантами генів BCL-2 (rs17759659), CTLA-4 (rs231775) і тільки за окремими показниками майже утричі слабше із Fas (rs22347 67). Cкорочення: ВЗАІТ – вузловий зоб на фоні автоімунного тиреоїдиту, ЩЗ – щитоподібна залоза, АЩЗ – аденома щитоподібної залози.

В статье приведены результаты исследования уровня цитокинов сыворотки крови и апоптоза лимфоцитов у больных УЗАИТ и АЩЗ на основе определения готовности клеток к апоптозу (содержания лимфоцитов, несущих маркер апоптоза – CD95-рецептор), количества апоптических лимфоцитов (annexin V лимфоцитов) и содержания проапоптичних фактора некроза опухоли – α (ФНО-α), IL-1β и IL-6, а также противовоспалительного IL-4 в сыворотке крови с учетом полиморфизма генов BCL-2 (rs17759659), CTLA-4 (rs231775) и APO-1/Fas (rs2234767). Полученные результаты свидетельствуют, что в условиях повреждающего действия продуктов пероксидации на структуры ЩЖ, активации Fas- и каспазо-зависимых механизмов влияния на про- и антиапоптические мишени индуцированная гиперпродукция и высвобождение TNF-α из тиреоидстимулированных лимфоцитов стимулирует дополнительный синтез других провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-6, а также компенсаторно противовоспалительных белков в т.ч. IL-4. Синхронно возрастает секреция растворимой формы рецептора TNF-α (sTNFR), что препятствует связыванию соответствующего цитокина со специфическим мембранным шеддингом ряда рецепторов и разъединяет апоптичные сигналы. Вышеуказанные изменения наиболее комплексно ассоциируют с полиморфными вариантами генов BCL-2 (rs17759659), CTLA-4 (rs231775) и только по отдельным показателям, почти втрое слабее с Fas (rs2234767). Сокращения: УЗАИТ – узловой зоб на фоне аутоиммунного тиреоидита, ЩЖ – щитовидная железа, АЩЗ – аденома щитовидной железы.

Formulation of the problem. Based on the results of a histological study of removed TG tissue nodular goiter with autoimmune thyroiditis (NGAIT) was found in 10, 4% of the patients. Autoimmune thyroiditis (AIT) is one of the unsolved problems of modern endocrinology, as the issue of its etiology and pathogenesis insufficient, come now clear. Cytokines play an important role in the regulation of immune and inflammatory response, as the genes that encode them, are regarded as potential candidates for the risk of autoimmune thyroid pathology. Analysis of recent research and publications. In domestic and foreign literature there are many publications devoted to the study of the morphology NGAIT. However, there remain a number of unresolved issues in particular the role of genetic factors in the development of AIT. According to the literature, when it is related to the mechanism multiple inheritance autoimmune thyroid disease in which each factor (hereditary and external) make a contribution to their development. The presence of family-based illness and genealogical research data is evidence of the important role of genetic factors in the pathogenesis of AIT. Confirms their view information about that as a result of the full genetic scans were found some loci associated with the AIT, with a key role in predisposition play a gene HLA (human leukocyte antigen) system and protein-4 associated with cytotoxic T cells (Cytotoxic T lymphocyte-associated-protein 4, CTLA4). But the effect of these genes on the overall genetic susceptibility to AIT is only about 5%. The purpose of the work. Study of cytokines in peripheral blood and apoptosis of lymphocytes in NGAIT and TA patients based preparedness cells to apoptosis (content of lymphocytes that carry a marker of apoptosis – CD95 + receptor), the number of apoptotic lymphocytes (annexin V + lymphocytes) and content proapoptotic tumor necrosis factor-α (TNF-α), IL-1β and IL-6 as well as anti-inflammatory IL-4 in serum based polymorphism BCL-2 (rs17759659), CTLA-4 (rs231775) and APO-1 / Fas (rs2234767) genes. Methods. An analysis of the frequency of polymorphic variants of genes BCL-2 (rs17759659), CTLA-4 (rs231775), APO-1 / Fas (rs2234767), the number of apoptotic lymphocytes (annexin V + lymphocytes) and content proapoptotic tumor necrosis factor-α (TNF-α), IL-1β, IL-6 and anti-inflammatory IL-4 in serum in patients with NGAIT and TA. Results. The obtained results show that in terms of the damaging effects of peroxidation products in the TG structure, the activation of Fas- and caspase-dependent mechanisms of influence on pro- and antiapoptotic target induced hyperproduction and release of TNF-α from thyroid-stimulated lymphocytes stimulates further synthesis of other proinflammatory cytokines IL-1β and IL-6, as well as compensatory contraposing proteins including IL-4. Conclusions. Simultaneously the secretion of the soluble form of receptor TNF-α (sTNFR) increases, which inhibits the binding of the appropriate cytokine-specific membrane shedding of a number of receptors and separates apoptosis signals. The above changes are most comprehensively associated with polymorphic variants of genes of BCL-2 (rs17759659), CTLA-4 (rs231775) and only by certain indicators, almost three times weaker than with Fas (rs2234767). Abbreviations: NGAIT – nodular goiter on the background of autoimmune thyroiditis, thyroid, TG – thyroid gland, TA – thyroid adenoma.